Presentación

Comúnmente la inflamación se asocia con muchos trastornos prevalentes, y la inflamación descontrolada se considera como un actor clave en muchas enfermedades crónicas. La importancia de la fisiología de la inflamación al responder a los estresores y restaurar la autorregulación revela que el proceso inflamatorio regulado no es dañino en sí mismo; más bien, una respuesta inadecuada a una inflamación, o excesiva o insuficiente, es lo que conduce a patología. La resolución de la inflamación es un proceso activo gatillado a nivel tisular, en el cual mediadores endógenos anti-inflamatorios y pro- resolutivos contra-regulan activamente el inicio de la inflamación, para promover la resolución. Mientras que las consecuencias patológicas de la inflamación que no se resuelve incluyen daño tisular, cicatrización y fibrosis.

La inflamación es, en consecuencia, una respuesta saludable cuando está limitada en el tiempo (inflamación aguda), que nos permite hacer frente de manera eficaz a diferentes tipos de agresiones: infecciosas, cambios bruscos de temperatura, radiaciones, tóxicos, traumatismos, isquemia, etc. Los síntomas de la inflamación aguda fueron claramente identificados hace siglos, teniendo constancia de ello en De Medicinae de Aulo Cornelio Celso (25 a. C. – 50 d. C.) que junto con el llamado 5º signo de Virchow completan los cinco signos reconocidos por todos (ver recuadro 1). No obstante, cuando el proceso inflamatorio no se resuelve y deja de ser temporal y localizado, pasando a un estado de crónico o permanente, nos encontramos en la “antesala” de infinidad de síndromes y enfermedades bien conocidas, cuya lista (en su etiología inflamatoria) es ampliada constantemente.

Los 5 signos de la inflamación

• Enrojecimiento (Rubir, principalmente por vasodilatación)
• Calor (Por la vasodilatación y un mayor incremento del consumo local de oxígeno)
• Dolor (Como resultado de la liberación de sustancias que activan los nociceptores)
• Hinchazón (Tumefacción o edema)
• Pérdida de movimiento y función (consecuencia de dolor y el edema)

De forma muy somera y esquemática podemos dividir la inflamación en 5 etapas cuya culminación debe ser la reparación y resolución del proceso:

1. Liberación de mediadores. Son moléculas, la mayor parte de ellas, de estructura elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuación de determinados estímulos.

2. Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas moléculas producen alteraciones vasculares y efectos quimiotácticos que favorecen la llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio.

3. Llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor parte de la sangre, pero también de las zonas circundantes al foco.

4. Regulación del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas inmunes, la reacción inflamatoria también integra una serie de mecanismos inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.

5. Reparación. Fase constituida por fenómenos que van a determinar la reparación total o parcial de los tejidos dañados por el agente agresor o por la propia respuesta inflamatoria.

6. Por desgracia, en la inflamación crónica no se alcanza la última fase, la de la reparación y resolución, hasta que por mecanismos fisiológicos o terapéuticos se logra recuperar el equilibrio en el funcionamiento inmunitario, así como en la liberación y modulación de los mediadores de la inflamación.

1 - Células implicadas en la inflamación crónica

Macrófagos/Monocitos (fagocitos). El monocito al llegar a los tejidos se diferencia en macrófago. Los macrófagos son el tipo celular dominante en la inflamación crónica. Actúan como centinelas, junto con los mastocitos, detectando agentes infecciosos. Una vez activados, por sus receptores o bien por la presencia de INF-γ (segregado por linfocitos T activados y por NK) eliminaran microbios y terminaran su trabajo con la reparación tisular. Pero esto no sucede así en la inflamación crónica, donde son los responsables de la mayor parte del daño tisular (macrófagos proinflamatorios).

Mastocitos. Además de su función centinela, actúan con inmediatez e hipersensibilidad en reacciones alérgicas, liberando mediadores como histamina y prostaglandinas (PG). En la inflamación tienen un efecto dual, pueden ser proinflamatorios o bien regular y limitar la respuesta, dependiendo de las circunstancias. Además, los mastocitos reaccionan al estrés físico que se detecta en los tejidos (calor, frío, presión) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes agentes vasoactivos que actúan sobre la contracción y la permeabilidad de los vasos, tanto arteriales como venosos. Los Basófilos también contribuyen a la liberación de mediadores.

Neutrófilos. Es una de las primeras células en llegar al foco inflamatorio para fagocitar, o bien eliminar inyectando citotoxinas, siendo característico de la inflamación aguda. No obstante, se puede observar la presencia de neutrófilos durante meses, especialmente cuando las infecciones persisten (ejem: osteomielitis) o cuando existe una intoxicación crónica del tejido (ejem: tabaquismo).

Linfocitos. Los linfocitos T y B son potenciados por el macrófago iniciando una respuesta específica. Los linfocitos B sintetizan IgE, que junto con mastocitos o basófilos potencian la inflamación. Por su parte, los linfocitos T producen linfoquinas que prolongan la inflamación en una respuesta más elaborada. La activación y reclutamiento entre linfocitos y macrófagos es bidireccional, ya que los macrófagos lo hacen al segregar TNF-α e IL-1 y los linfocitos mediante INF-γ.

2 - Mediadores de la inflamación

Si el Sistema Inmunitario se pudiera comparar a un “carpintero que debe acudir a reparar los tejidos dañados o inflamados”, los mediadores de la inflamación serían “la caja de herramientas” que este utiliza. Veamos brevemente cuales son estas:

2.1 Metabolitos del Ácido Araquidónico (AA)

El ácido araquidónico es sintetizado de la familia Omega 6 a través de la Delta-5-Desaturasa, aunque también encontramos grandes cantidades de este ácido graso en las grasas animales. Es liberado por las fosfolipasas celulares, en situación de estrés, necrosis o bien al ser activado por plaquetas. Una vez liberado, el AA puede tomar dos vías de metabolización, la de las ciclooxigenasas (COX) o las de las lipooxigenasas (LOX)

• A partir de las COX-2 genera prostaglandinas (PGE2 y PGD2) y tromboxanos (TXA2). En el endotelio vascular se metaboliza en prostaciclina (PGI2).

• A partir de la LOX genera leucotrienos y lipoxinas.

Estos derivados, llamados eicosanoides (“eico” 20 átomos de carbono) son protagonistas de una gran variedad de procesos biológicos, incluida la inflamación, actuando de la siguiente manera:

• Prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre;

• Prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria;

• Tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria;

• Leucotrienos: LTB4 es quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular;

• Lipoxinas (LX): vasodilatación e inhibición de la adhesión de los neutrófilos; estos metabolitos del AA producen una disminución de la inflamación, por lo que intervienen en la detención de la inflamación.

2.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina

Ambas inducen respuestas precoces en los vasos sanguíneos ante la inflamación. La histamina es producida por mastocitos, basófilos y plaquetas, siendo el principal mediador del aumento de la permeabilidad vascular. La serotonina tiene efectos similares, pero con mayor presencia en células neuroendocrinas.

2.3 Citoquinas

Estas pequeñas proteínas permiten el intercambio de información, durante el proceso inflamatorio, entre diferentes células. En general sus actividades son limitadas y específicas, a excepción de la IL-1 y el TNF-α, que actúan como verdaderas hormonas, trasmitiendo información a través de todo el organismo. Las que son liberadas por los macrófagos durante la inflamación afectan a las células endoteliales y la información que transmiten es siempre muy específica para aquellas células que presenten receptores específicos de cada citoquina. Mensajes trascendentales, como la estimulación de los linfocitos T, son emitidos por citoquinas.

2.4 Óxido nítrico (NO)

El NO se sintetiza a partir de la L-Arginina mediante la enzima NO-sintasa (NOS). Encontramos NO en el endotelio vascular, a nivel neuronal e inducible cuando los macrófagos son activados por citoquinas (como el IFN-γ) o por microbios. Por tanto, el NO está presente también en la respuesta inflamatoria, aun siendo de vida muy corta y actuando sobre las células más próximas al lugar de su producción (endotelio, neuronas y respuesta inmune).

2.5 Radicales libres de Oxígeno (ROS)

Entre estas especies reactivas, producidas intracelularmente, destacan el anión superóxido (O2), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (HO)+. El anión superóxido puede combinarse con el óxido nítrico para formar especies reactivas del nitrógeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biológicos (ADN, proteínas, lípidos...), bien arrancando electrones, arrancando átomos de hidrógeno o adicionándose sobre los enlaces dobles: reaccionan como potentes oxidantes, provocando la pérdida de función de las moléculas afectadas.

La vinculación entre estos agentes oxidantes y la inflamación está sobradamente documentada, ya que aun a bajas concentraciones, activan quimiocinas, citoquinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial, amplificando así la respuesta inflamatoria. Dañan las células endoteliales (aumento de la permeabilidad vascular) y los eritrocitos e inactivan antiproteasas, favoreciendo así la destrucción tisular.

Los ROS son utilizados como “arma de defensa” contra virus y bacterias por parte del Sistema Inmunitario, pero su falta de control destruye también los tejidos.

2.6 Factor Activador de las Plaquetas (PAF)

El PAF es otro mediador de la inflamación derivado de los fosfolípidos y lo podemos encontrar en las diferentes células del S.I., ya comentadas, tales como mastocitos, basófilos, neutrófilos, monocitos, macrófagos y células endoteliales. Resulta crucial en la agregación plaquetaria, en la vasoconstricción y broncoconstricción, en la activación de la síntesis de eicosanoides, en la quimotaxis, la adhesión leucocitaria al endotelio, etc.

2.7 Neuropéptidos

Quizás el más conocido de ellos es la Sustancia P, que está considerada neurotransmisor, neuromodulador y hormona. La podemos encontrar localizada en el SNC y en el SNV, pero también en la respuesta inflamatoria, controlando la respuesta neurogénica (dolor, vasodilatación, permeabilidad capilar…). Además, interviene en la inmunoregulación, al liberar Interleukina 1 (regulación de Linfocitos B y T), la desgranulación de los mastocitos, incrementa la expresión de CD11b de los neutrófilos, e incluso participa en la activación del macrófago para que inicie la reacción inmunológica.

2.8 Mediadores derivados de proteínas plasmáticas

Son muchas las reacciones de la respuesta inflamatoria que están mediados por estas proteínas, al influir en tres sistemas a su vez interrelacionados: el sistema del complemento, la coagulación y la diferenciación en quininas (péptidos vasoactivos). De entre todos los mediadores de la inflamación generados por estos tres sistemas podemos destacar la bradiquinina (causa vasodilatación por medio de la secreción de prostaciclinas, óxido nítrico y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio), la C3a y C5a (moléculas de Complemento que favorecen la degranulación de células cebadas, liberando así Histamina y favoreciendo la inflamación) y trombina (se forma a partir de la protrombina como parte del proceso de coagulación sanguínea, ayudando a la degradación del fibrinógeno a monómeros de fibrina).

2.9 Inhibidores séricos de las proteasas

Estas proteínas antiproteasas (α1-antitripsina, α2-macroglobulina) resultan vitales para contrarrestar el exceso de actividad destructora por parte de las elastasas, colagenasas y proteasas, frenando así un exceso de respuesta inflamatoria destructora de los tejidos.

3 - Inflamación crónica de alto grado y de bajo grado: un nuevo enfoque.

En el ámbito de la inflamación crónica es posible establecer una diferencia entre dos subtipos, tal como lo dejó notablemente claro la revisión publicada en el 2013 dirigida por el Dr. Philip Calder, profesor de Inmunología Nutricional de la Universidad de Southampton. Por un lado, la inflamación crónica de alto grado que se caracteriza por unas elevadas concentraciones de marcadores inflamatorios y de células inflamatorias activadas en el lugar del daño tisular y en la circulación sistémica. Enfermedades como la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias intestinales, la dermatitis atópica, la psoriasis y el asma se incluyen dentro de este patrón de inflamación de alto grado. Por otro lado, la inflamación crónica puede ser de bajo grado cuando no se acompaña de manifestaciones clínicas evidentes (subclínica). En este caso, la elevación en las concentraciones de marcadores inflamatorios y de células inflamatorias en la circulación sistémica no es tan pronunciada como en las condiciones de inflamación crónica de alto grado mencionadas antes.

Sería un grave error subestimar la inflamación crónica de bajo grado, ya que existen evidencias claramente establecidas que relacionan, lo que algunos autores han denominado inflamación “silenciosa” (subclínica) con futuras patologías, no solo inflamatorias sino también degenerativas. Es más, algo tan simple como presentar de manera crónica procesos alérgicos o alteraciones intestinales u obesidad leve/moderada o dolores musculotendinosos inespecíficos y cambiantes, son evidencia de la misma.

La inflamación crónica, tanto de alto grado como de bajo grado pueden ser el resultado de un Sistema Inmunitario muy reactivo, pero en muchas ocasiones es sencillamente el resultado de un modo de vida poco saludable. Es posible intervenir en la modulación del Sistema Inmunitario, donde el intestino juega un rol principal, pero no menos importante es evitar aquellos hábitos que son el contexto ideal para que una inflamación se cronifique.

3.1 Factores medioambientales y fisiológicos que regular para evitar la inflamación crónica:

1. Evitar el consumo de grasas saturadas de mala calidad. Un consumo frecuente de carnes ricas en ácido araquidónico presentará un balance favorecedor de mediadores proinflamatorios.

2. Evitar el consumo habitual de azúcares rápidos, dado que los niveles altos de insulina se comportan como disparadores de los mecanismos proinflamatorios. Es más, se ha sugerido que la Hemoglobina Glicosilada puede ser un parámetro subjetivo, pero eficaz, para valorar una posible inflamación crónica incipiente, no solo una diabetes.

3. La diabetes, especialmente si está mal controlada, va asociada a una inflamación crónica, por lo que es imprescindible un buen control de la glucemia cuando ya la enfermedad esta presente.

4. La obesidad crónica en si misma es una constatación de que existe una inflamación crónica, inicialmente de bajo grado. Si se trata de un Síndrome Metabólico, es obvio que existe. Resulta crucial evitar la obesidad, incluso en sus estadíos tempranos.

5. Una patología cardiovascular crónica, aun siendo leve, es signo inequívoco de inflamación, por lo que es imprescindible buscar maneras etiológicas de proteger este sistema, especialmente a nivel del endotelio vascular, blanco ideal de algunos de los mediadores inflamatorios más agresivos.

6. El tabaco es uno de los mayores inductores de la inflamación. Se ha encontrado niveles aumentados de neutrófilos y macrófagos (células clave en la inflamación) tanto en fumadores como en pacientes con EPOC (Enfermedad Obstructiva Crónica) asociado a una mayor actividad de proteasas, quimiocinas y citoquinas, que amplifican las respuestas inflamatorias. Igualmente el tabaquismo está asociado a alto estrés oxidativo y una mala expresión génica, interfiriendo con los sistemas de remodelación de cromatina (sustancia base del núcleo celular), y, como consecuencia una activación de la transcripción de genes de acción inflamatoria.

7. Es vital eliminar las infecciones leves que tienden a cronificarse. Siendo especialmente cuidadosos con la salud bucodental. Ya se han identificado más de cincuenta enfermedades sistémicas asociadas a la periodontitis. No solo enfermedades cardiovasculares, sino incluso, artritis reumatoide o Alzheimer, donde existe un claro componente inflamatorio.

8. Una buena gestión del estrés resulta crucial. No hace tanto tiempo que se ha señalado el mecanismo por el cual el estrés crónico afecta a las células inmunitarias encargadas de activar la inflamación. “La razón está en el cortisol, una hormona que regula la respuesta inflamatoria del cuerpo” afirmó el Dr. Sheldon Cohen de la Universidad Carnegie Mellon, autor del estudio How stress influences disease: Study reveals inflammation as the culprit “y cuando el cortisol no puede realizar sus funciones, la inflamación corporal queda sin control”, concluyó.

3.2 Como equilibrar y modular las respuestas inflamatorias crónicas.

1. ALIMENTACIÓN SALUDABLE. Evitando los alimentos pro-inflamatorios: azúcar y dulces, grasas trans, alimentos fritos o cocinados a altas temperaturas, colesterol oxidado (como el de los huevos cocinados a altas temperaturas), tomar alcohol diariamente y casi todos los alimentos manufacturados (que rebosan aditivos prooxidantes). Consumir alimentos con propiedades antiinflamatorias: vegetales de colores intensos, ácidos grasos monosaturados (oliva, aguacate) y los ricos en omega 3 (pescado, nueces, aceite de cáñamo, etc), especias (cúrcuma, jengibre, pimienta negra, etc).

2. EJERCICIO FÍSICO REGULAR Y CONTROL DE PESO. No extenuante y preferiblemente evitar aquellos que impliquen impactos repetitivos sobre articulaciones o músculos. El aire puro, la montaña, el andar en cerros, puede ser el mejor ejercicio “antiinflamatorio”. Además, el ejercicio físico es la mejor herramienta para mantener bajo control uno de los mayores factores pro-inflamatorios: el sobrepeso.

3. CONTROL DE LOS NIVELES DE AZÚCAR. Si los niveles de azúcar tienden a elevarse por encima de rango de normalidad, y especialmente, si la Hemoglobina Glicosilada está por encima de 5 puede ser necesario establecer un plan de restricción alimentaria de granos (cereales) y azúcares.

4. GESTIONAR CORRECTAMENTE EL ESTRÉS. Ya hemos visto el impacto del cortisol en los factores inflamatorios. Es vital realizar actividades que coloquen nuestros pensamientos en un entorno de paz y calma (yoga, meditación, tai-chi…).

5. UTILIZAR SUPLEMENTOS NATURALES DE INTERÉS.

Boswellia Serrata. El ácido boswélico ha demostrado su capacidad moduladora de la 5-LOX, inhibidora de la HLE (Helastasa Leucocitaria Humana) y de la expresión del TNF-α. La historia de siglos y los estudios más recientes le confieren propiedades antiinflamatorias.

Curcuma Longa. Tanto la curcumina como otros activos de la cúrcuma poseen acciones, claramente identificadas, moduladoras de la inflamación, actuando sobre la COX-2, la LOX, las IL-1, IL-10, sobre los ROS, las metaloproteasas, etc.

Harpagofito. Sus raíces contienen principios activos que inhiben la COX-2, sin afectar a la COX-1, al tiempo que reducen las PGE2, el TNF, las IL-1 e IL-6, etc.

Sauce Blanco. Las propiedades para reducir el dolor del sauce son debidas a la presencia de salicina, que el hígado trasforma de ácido acetilsalicílico. Ha mostrado capacidad para inhibir prostaglandinas y tromboxanos, además de bloquear la percepción del dolor en el cerebro.

Epigalocatequina Galato (EGCC). Se ha confirmado el interés de este flavonoide, presente en el té verde, a la hora de controlar la inflamación, gracias a su capacidad moduladora de los mediadores de esta.

Matricaria Camomilla. Una de las plantas medicinales más utilizada en la fitoterapia europea. Contiene infinidad de principios activos (quercitina, bisabolol, camazuleno, luteolina…) que le confieren propiedades inhibidoras de la COX-2, sin afectar a la COX-1.

Omega 3. Los ácidos grasos poliinsaturados de la serie o mega 3 son precursores de importantes moduladores de la inflamación (PGE3, PGE1, Rv, PT, MAR1, TXA3…).

Enzimas proteolíticas. La enzimoterapia sistémica consiste en el uso de enzimas de origen natural (papaína, bromelaína…) que tienen la capacidad de modular la respuesta de las citoquinas proinflamatorias y las citoquinas inhibitorias (antiinflamatorias), al formar complejos irreversibles de alfa-2 macroglobulina/citoquinas/enzimas, para ser eliminadas juntas por el organismo. El resultado es la estabilización del contenido de citoquinas, el drenaje intersticial y la resolución de la inflamación.

NOTA IMPORTANTE: estos consejos son generales. No se autosuplemente. Consulte con un profesional de la salud cualificado quien valorará su caso particular y podrá establecer un Programa Personal de Salud, adaptado a sus necesidades.

Bibliografía de consulta:

- Kohli, P. and Levy, B.D. Resolvins and protectins: mediating solutions to inflammation. Brit J Pharm. 2009; 158: 960-971.

- Tian H, Lu Y, Sherwood AM, Hongqian D, Hong S. Resolvins E1 and D1 in choroid-retinal endothelial cells and leukocytes: biosynthesis and mechanisms of anti-inflammatory actions. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009; 50(8): 3613-3620.

- Weylandt, K.H., Chiu, C.-Y., Gomolka, B., Waechter, S.F. and Wiedenmann, B. Omega-3 fatty acids and their lipid mediators: Towards an understanding of resolvin and protectin formation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2012; 97: 73-82.

- PEREZ RUIZ, Andrés O, CARTAYA PADRON, . Liulia, VALENCIA FERNANDEZ, Víctor et al. Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico y su repercusión sobre la inflamación. Rev Cubana Estomatol [online]. 1998, vol. 35, no. 2 [citado 2008-07-22], pp. 56-61.

- Moncada S, Vane JR. Pharmacology and endogenous roles of Prostaglandin endoperoxidem, thromboxine A2 and prostacyclin. Pharmacol Rev 1979;30:293-331.

- Serhan CN. Novel chemical mediators in the resolution of inflammation: resolvins and protectins. Anesthesiol Clin 2006;242:341-364

- Calder PC, Ahluwalia N, Albers R, Bosco N, Bourdet-Sicard R, Haller D, et al. A consideration of biomarkers to be used for evaluation of inflammation in human nutritional studies. Br J Nutr. 2013; 109(Suppl 1):S1-34.

- David Herrera, Cursos de Verano de El Escorial 2017, Alianza por la Salud bucal y general. Perspectivas de futuro.

- Sheldon Cohen, Denise Janicki-Deverts, William J. Doyle, Gregory E. Miller, Ellen Frank, Bruce S. Rabin, and Ronald B. Turner. How stress influences disease: Study reveals inflammation as the culprit. Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk. PNAS, April 2, 2012 DOI: 10.1073/pnas.1118355109

- Lawrence, T., Gilroy, D. W., Colville-Nash, P. R. & Willoughby, D. A. Possible new role for NF-κB in the resolution of inflammation. Nature Med. 7, 1291–1297 (2001).

- Shibata, T. et al. 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2. A prostaglandin D2 metabolite generated during inflammatory processes. J. Biol. Chem. 277, 10459–10466 (2002).